О ЗАБОЛЕВАНИИ
Болезнь Ниманна – Пика (тип С) – редкое генетическое заболевание, при котором белок NPC1 или NPC2 не выполняет своей функции, поэтому холестерин и липиды задерживаются и накапливаются в лизосомах и клетках.
Что такое болезнь Ниманна – Пика (тип С)?
Болезнь Ниманна – Пика, тип С (НП-С), – редкое наследственное заболевание. НП-С встречается с частотой 1:120–1:150 тыс. новорожденных и связано с мутациями в генах NPC1 или NPC2.
При этой болезни нарушается метаболизм определенных липидов (жиров). Среди симптомов наиболее часто наблюдаются проблемы при глотании, затрудненная речь, изменение походки, нарушение способности выполнять произвольные движения и прогрессирующее снижение интеллекта, в итоге приводящее к деменции.
Симптомы болезни НП-С чрезвычайно разнообразны, как и скорость их прогрессирования. Болезнь чаще всего дебютирует в детстве, но может проявиться и в первые месяцы после рождения, а также у взрослых.
Почему возникает заболевание?
Болезнь НП-С – наследственное заболевание. В результате мутаций в генах NPC1 или NPC2 нарушается обмен важных жиров и холестерина в клетке.
Холестерин – это сложное и важное вещество, ответственное за выполнение широкого спектра функций в организме. Обмен холестерина чрезвычайно сложен: только для его синтеза необходимо осуществление около 100 последовательных реакций. По большей части он транспортируется в крови не в чистом виде, а в комплексных соединениях, которые бывают двух видов – липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП) .
Холестерин является жизненно необходимым веществом, так как играет очень важную роль в метаболизме клеток. Это необходимый компонент всех клеточных мембран, принимающий участие в выработке всех гормонов, включая тестостерон, эстроген и кортизол. Холестерин также необходим для мозга, он снабжает ткани организма антиоксидантами.
Холестерин, приносимый кровью в виде ЛПНП, поступает внутрь особых пузырьков в клетке после соединения ЛПНП с его рецепторами на мембране. Затем ЛПНП поступают в клеточные органеллы – лизосомы.
После этого ЛПНП перевариваются: в этих реакциях принимают участие несколько ферментов и белков, в том числе белки NPC1, NPC2, а высвободившийся холестерин через мембрану лизосом поступает в цитоплазму.
Как наследуется болезнь Ниманна – Пика (тип С)?
Наследуется НП-С по аутосомно-рецессивному типу.
При НП-С оба родителя являются носителями мутации, но не болеют, так как у них есть вторая копия здорового гена. Риск рождения больного ребенка в данном случае составляет 25%.
Больной ребенок наследует одну копию больного гена от отца и одну от матери. Заболевание проявляется только в случае наличия двух копий поврежденного гена у ребенка.
Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. Носитель болезни наследует только одну копию – либо от отца, либо от матери. Они не болеют, и никаких признаков болезни у них нет.
Как проявляется болезнь НП-С?
В зависимости от возраста появления первых симптомов различают несколько форм заболевания:
Как правило, болезнь Ниманна – Пика (тип С) начинает проявляться в детском возрасте следующими симптомами – неспособностью к быстрому произвольному движению глазами вверх и вниз (вертикальный надъядерный паралич взора); неожиданными приступами мышечной слабости, приводящими к падению в моменты сильных эмоциональных переживаний, особенно при смехе (геластическая катаплексия); нарушениями глотания (дисфагия); невнятной и неравномерной речью (дизартрия); необычными повторяющимися движениями или неестественными позами, вызванными мышечными сокращениями (дистония, гиперкинезы); нарушениями координации движений (атаксия); судорогами; прогрессирующим ухудшением интеллектуальных функций, приводящим к деменции; желтухой (желтоватая окраска кожи и глаз, обычно проявляется у новорожденных); увеличением селезенки и/или печени (гепатоспленомегалия).
Дети с болезнью НП-С кажутся неуклюжими и неловкими, они могут часто спотыкаться и падать. Нарастающие физические и интеллектуальные нарушения, а также сложности при общении приводят к тому, что ребенок будет плохо учиться в школе и может получить ярлык трудного.
Возраст начала заболевания, тяжесть проявлений и скорость прогрессирования также вариабельны и могут отличаться у разных пациентов.
При начале заболевания в раннем детском возрасте наблюдаются задержка психомоторного развития, увеличение печени и селезенки, затяжная желтуха.
При начале болезни в более позднем возрасте на первый план выходят неврологические симптомы, такие как нарушения походки, глотания, тонуса мышц. У большинства пациентов наблюдаются также когнитивные расстройства, в ряде случаев могут быть психические нарушения.
Как устанавливают диагноз болезни Ниманна – Пика (тип С)?
Врачи на основании клинических симптомов могут заподозрить болезнь. Затем проводятся лабораторные тесты и инструментальное исследование.
Поскольку разные болезни очень похожи по своим клиническим проявлениям, необходимо подтвердить диагноз с помощью лабораторных методов. Подтверждающая диагностика НП-С заключается в определении концентрации особых метаболитов в пятнах высушенной крови или плазме крови (оксистеролы, лизосфингомиелин-509). Оксистеролы являются производными холестерина, и они накапливаются при разных болезнях, связанных с нарушениями его метаболизма. При НП-С было показано, что в плазме крови повышается два определенных оксистерола – холестан-3,5,6-триол и 7-кетохолестерин. Их уровень коррелирует с возрастом начала и тяжестью клинических проявлений. Второй биомаркер, высокоспецифичный для НП-С, структура которого до конца не известна, но уже разработан метод его определения в пятнах высушенной крови, – лизосфингомиелин-509 (Lyso SM-509). У всех пациентов с подозрением на НП-С на первом этапе диагностики проводится определение именно этого биомаркера.
В дальнейшем рекомендуется проведение ДНК-диагностики, если метаболиты были повышены. При проведении ДНК-анализа исследуют гены NPC1, NPC2. Чаще встречаются мутации в гене NPC1 (90% случаев). У пациента, как правило, находят две мутации в гене. Они могут быть как одинаковыми (мутация в гомозиготном состоянии), так и разными (мутации в компаунд-гетерозиготном состоянии).
Обязательно рекомендуется проведение семейного анализа: одна мутация должна быть унаследована от отца, вторая – от матери. Очень редко бывает, что найдена всего лишь одна мутация или мутаций в этих генах методом секвенирования не обнаружено. Это не означает, что диагноз исключен. Это говорит о том, что необходимы более детальные лабораторные тесты чтобы обнаружить молекулярно-генетический дефект.
Врачи-генетики могут предложить вам такие исследования, как анализ РНК, исследование культуры кожных фибробластов. Внимательно прочитайте информированное согласие, обсудите дополнительные тесты с врачом-генетиком. В большинстве случаев продолжение исследования важно для вашей семьи.
Какие методы лечения НП-С существуют?
Лечение НП-С основано на знании основных патофизиологических механизмов заболевания.
Первоначально казалось, что подход к лечению НП-С очень прост: снизить уровень холестерина и, таким образом, остановить прогрессирование заболевания. Эта уверенность подкреплялась тем, что существует большое разнообразие высокоэффективных лекарственных препаратов, снижающих холестерин. Однако в 1993 году было показано, что применение таких препаратов снижает уровень холестерина в печени и сыворотке крови пациентов с болезнью НП-С, но, к сожалению, это не оказывало никакого влияния на неврологическую симптоматику.
В дальнейшем исследования были направлены на попытки снизить уровень других токсичных метаболитов, таких как сфингомиелин, сфингозин, с помощью субстрат-редуцирующей терапии, и этот подход оказался более эффективным.
В настоящее время для данного заболевания разработана субстрат-редуцирующая терапия. Миглустат (N-бутилдеоксиножиримицин; NB-DNJ; OGT-918) – небольшая молекула иминосахара. Смысл такой терапии заключается в следующем: особое вещество, входящее в состав миглутата, блокирует одну из реакций синтеза гликосфинголипидов (разновидность жиров, которые накапливаются при НП-С) в клетке. В результате их синтезируется меньше, они перестают накапливаться в больших концентрациях, что замедляет прогрессирование болезни.
Этот препарат не позволяет вылечить болезнь, но многие проявления заболевания могут быть замедлены и смягчены.
К сожалению, применение такого препарата вызывает ряд побочных реакций – нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта. Чтобы подобных реакций было меньше при применении этого препарата, необходимо соблюдать диету. В табл. 1 приведены продукты, употребление которых должно быть ограничено. Назначение диеты проводят в три последовательных этапа:
Продолжительность каждого этапа варьирует от нескольких недель до нескольких месяцев.
Симптоматическое лечение
Пациентам с неврологическими нарушениями показано проведение симптоматической терапии с подбором лекарственных препаратов, направленных на их коррекцию. Для лечения катаплексии применяют трициклические антидепрессанты. Антихолинергические средства назначают при мышечной дистонии, треморе. Физиотерапевтические процедуры необходимы для снижения мышечного тонуса и профилактики развития контрактур. При нарушениях сна хорошо зарекомендовал себя мелатонин. При выраженных бульбарно-псевдобульбарных нарушениях решают вопрос об установлении назогастрального зонда или гастростомы.
Какие методы лечения НП-С разрабатывают?
Циклодекстрины
Циклодекстрины – углеводы, в составе которых остатки сахаров объединены в макроциклы. Считается, что циклодекстрины могут брать на себя функцию мутационно измененных белков NPC1 и NPC2 в эндосомах и лизосомах. Применение этих препаратов в условиях клинических испытаний показало эффективность. Возможно, что создание лекарственных форм на основе циклодекстринов станет одним из методов терапии болезни НП-С.
Химические шапероны
Ряд мутаций в генах приводит к нарушениям фолдинга (сворачивания) белка и вызывает либо его накопление, либо быстрое расщепление. Это, как правило, миссенс-мутации и небольшие делеции без сдвига рамки считывания, которые не затрагивают функционально значимые домены белка, такие как активные центры, рецептор-связывающие сайты. Такие белки сохраняют свою функциональную активность, если бы они достигали места своего назначения.
Ряд мутаций в генах приводит к нарушениям фолдинга (сворачивания) белка и вызывает либо его накопление, либо быстрое расщепление. Это, как правило, миссенс-мутации и небольшие делеции без сдвига рамки считывания, которые не затрагивают функционально значимые домены белка, такие как активные центры, рецептор-связывающие сайты. Такие белки сохраняют свою функциональную активность, если бы они достигали места своего назначения.
В биохимии уже давно известно, что некоторые соединения могут служить стабилизаторами белков, помогают им образовывать более устойчивую конформацию. Эти вещества получили название химических шаперонов – по аналогии с белками шаперонами, которые принимают участие в поддержании третичной структуры и доставке синтезированных белков в клетку. Мутация р.Ile1061Thr в гене NPC1 относится к числу мутаций, приводящих к нарушению фолдинга белка. Эти данные позволяют надеяться, что создание высокоспецифичных фармакологических шаперонов возможно и для этого заболевания наряду с другими ЛБН.
Генотерапия
Начались разработки методов генотерапии для лечения НП-С. Следует ожидать появления препаратов в ближайшие пять-шесть лет.
Какие обследования нужно проходить пациентам с болезнью НП-С?
Наблюдение, плановые обследования и тесты
Существуют различные тесты и шкалы, чтобы оценивать состояние пациента и эффект проводимой терапии. Очень важно не отказываться от проведения этих исследований, потому что они помогают врачам объективно оценивать состояние пациента, обосновать лечение или внести изменения в программы реабилитации. В табл. 2 перечислены основные исследования для пациентов с НП-С и периодичность их проведения.
Поскольку болезнь Ниманна – Пика (тип С) – прогрессирующее заболевание, существует целый набор тестов, которые, скорее всего, порекомендует врач с целью мониторинга течения болезни: оценка способности к ходьбе, коммуникация (язык, речь и слух) и контроль физиологических функций, а для пациентов с увеличением печени и/или селезенки (гепатоспленомегалией) – печеночные пробы и анализы крови с целью выявления нарушений, таких как низкое число тромбоцитов и красных клеток крови, а также ультразвуковое исследование внутренних органов. Магнитно-резонансная томография головного мозга обычно производится в рамках обследования пациента, но нарушения часто отсутствуют на ранних стадиях заболевания. Требуется решение вопроса о проведении электроэнцефалографии и исследования сна, если у ребенка имеются судороги или нарушения сна.
У большинства детей регулярное обследование рекомендовано раз в шесть месяцев с особо тщательной оценкой функций дыхания, глотания, работы кишечника и нервной системы.
Нарушения сна при болезни Ниманна – Пика (тип С) встречаются часто, поэтому в ходе очередного осмотра врач может задать вам вопрос о том, как ребенок обычно спит.
Ежегодное психометрическое обследование может быть полезным при определении подходящего для пациента места учебы или работы. Взрослые с моторными и сенсорными нарушениями, управляющие автомобилем, должны обследоваться раз в 6–12 месяцев, чтобы исключить риск для себя и окружающих.
Медико-генетическая консультация
Семьям, в которых есть пациент с НП-С, очень важно посетить врача-генетика. Лечащие врачи не всегда имеют возможность поговорить с семьей и рассказать обо всех рисках и возможностях, которые предоставляет современная генетическая служба. У врача-генетика можно узнать о возможном риске рождения больного ребенка в данной семье, а также при необходимости организовать обследование родственников, обсудить возможности пренатальной и преимплантационной диагностики.
Пренатальная диагностика проводится на 9–11-х неделях беременности. В клетках, выделенных из ворсин хориона (то, из чего в последующем формируется плацента), проводят анализ для выявления мутаций, найденных ранее в семье. На этом основании делают вывод о том, болен плод или здоров.
Современные технологии позволяют проводить и преимплантационную диагностику: оплодотворение проводится в пробирке, затем отбирают только те оплодотворенные эмбрионы (на стадии нескольких бластомеров), в которых нет семейной мутации, и именно их имплантируют (подсаживают) в организм матери. При данной процедуре есть свои риски, которые может разъяснить врач-генетик.
Каков прогноз для пациента с болезнью Ниманна – Пика (тип С)?
Огромное разнообразие проявлений болезни Ниманна – Пика (тип С) у разных пациентов означает, что какого-либо определенного и одинакового прогноза для всех пациентов не существует. Даже для достаточно приблизительного прогноза врач должен принять во внимание различные факторы, включая возраст начала заболевания, его продолжительность и риск осложнений. Если у вас возникли вопросы по прогнозу течения заболевания у пациента с болезнью Ниманна – Пика (тип С), обязательно обсудите это с врачом или группой специалистов.
Где в России занимаются диагностикой и лечением?
В нашей стране много центров, которые помогают пациентам с НП-С и другими редкими заболеваниями. Также в каждом из регионов за определенной клиникой закреплены обязательства по проведению ферментной заместительной терапии. Необходимо после установления диагноза уточнить у вашего врача-генетика в регионе, куда вам следует обращаться за плановой и экстренной помощью, если понадобится.
Федеральные клиники, которые занимаются вопросами диагностики и лечения редких наследственных заболеваний
Какие организации помогают пациентам и семьям с НП-С?
Международные организации
В мире есть много организаций, которые способны помочь найти ответы на любые другие вопросы, связанные с НП-С. Это:
Международный портал по редким болезням
Сайт: www.orpha.net
Европейская организация EURORDIS, объединяющая пациентов с разными редкими заболеваниями
Сайт: www.eurordis.org
Австралия: Australian NPC disease Foundation
Сайт: http://www.npcd.org.au
Аргентина: Asociacion Niemann-Pick Argentina
Сайт: http://www.npc.org.ar
Великобритания: Niemann-Pick disease Group
Германия: Niemann-Pick Selbshilfegruppe Deutschland
Испания: Fundacion Niemann-Pick de Espana
Сайт: http://www.fnp.es
Италия: Associazione Italiana Niemann-Pick
США и Канада: National Niemann-Pick diseaseFoundation (США)
Сайт: http://www.nnpdf.org
Канадское представительство: http://www.nnpdf.ca
Ara Parseghian Medical Research Foundation: http://www.parseghian.org
Франция: Vaincre les Maladies Lysosomales
Сайт: http://www.vml-asso.org
Общественные организации и фонды России
НП-С входит в перечень орфанных заболеваний, лечение которых проводится за счет средств региональных бюджетов, и пациенты имеют возможность лечиться в России. Общественные организация могут помочь получить лечение, повысить информированность общества о редких болезнях, а также добиваться продвижения законодательных инициатив в области орфанных заболеваний. В интернете можно найти информацию о таких некоммерческих объединениях.
Всероссийское общество редких (орфанных) заболеваний (ВООЗ) создано в 2012 году по инициативе пациентов, членов их семей и экспертов. Сегодня ВООЗ объединяет более 400 пациентов из 53 регионов РФ с 63 редкими заболеваниями.
ВООЗ входит в международную организацию по редким болезням ERORDIS и Восточно-Европейскую ассоциацию по редким болезням. Прежде всего это активное участие в продвижении законодательных инициатив в области редких болезней.
Благодаря работе общественных организаций в нашей стране появилось понятие «редкое заболевание». Были созданы: программа «7 высокозатратных нозологий», перечень редких болезней. Внесены изменения в признание ребенка инвалидом и было сделано многое другое.
Второе важное направление – это информирование о проблемах пациентов с редкими заболеваниями представителей власти, органов здравоохранения и широкой общественности.
Общественные организации проводят школы для пациентов и членов их семей, издают брошюры, буклеты, создают и ведут информационные сайты.
Как пациенты с НП-С получают лечение в России?
Болезнь НП-С входит в перечень редких болезней, лекарственное обеспечение которых относится к обязанностям субъектов Российской Федерации. Постановление правительства РФ No 403 регламентирует порядок введения регистра по этим болезням и определяет перечень этих заболеваний.
Чтобы пациента начали обеспечивать, информация о пациенте должна попасть в региональный сегмент федерального регистра по редким заболеваниям. В разных регионах за ведение регистра отвечают разные специалисты, но чаще это врачи-генетики, поэтому после установления диагноза обязательно нужно обратиться к региональному врачу-генетику.
Как могут помочь родные и близкие?
Конечно, многое зависит от врача, что он знает про ваше заболевание, как правильно назначил лечение и как хорошо объяснил вам принципы терапии. Но не забывайте: от семьи успех лечения зависит не в меньшей степени.
Нужно соблюдать рекомендации, ни при каких условиях не терять надежду и самому стать экспертом в своем заболевании. Читайте литературу, общайтесь с другими семьями, не стесняйтесь задавать вопросы. Даже если вы не победите болезнь полностью, изменить жизнь к лучшему, сделать родного вам человека счастливым – в ваших силах!
Людям с мягкой формой заболевания необходимо научиться быть независимыми от своих семей.
Важно и общение. Не давайте ребенку и подростку замкнуться в себе. Ему нужны друзья, общение и навыки самостоятельной жизни.
Где найти информацию?
Интернет приносит большую пользу, но иногда информация, найденная в Сети, может не соответствовать рекомендациям, которым вы следуете. Не бросайтесь выполнять то, что написано на страницах соцсетей и на сайтах, даже если информация заслуживает доверия! Обсудите вопросы с вашим лечащим врачом. Вы должны быть уверены, что делаете все правильно.
При составлении брошюры мы пользовались следующими рекомендациями и источниками:
Что делать, когда диагноз установлен
Шаг 1. Собрать документы:
- Выписки из медицинского учреждения, с указанием диагноза, рекомендуемого лечения.
- Оформление инвалидности
Шаг 2:
- Передача пакета документов лечащему врачу.
- Проведение врачебной комиссии по месту жительства в заключении которой должно быть подтверждена необходимость назначения ферментной заместительной терапии.
Шаг 3:
Обратиться с приложением пакета документов в органы здравоохранения региона для решения вопроса о закупки препарата
Шаг 4:
Обратиться в общественную организацию, приложить письма в органы здравоохранения, медицинские документы с просьбой помочь в лекарственном обеспечении пациента
Шаг 5:
Если вы получили отказ, то следует написать письмо в министерство здравоохранения РФ, обсуждать дальнейшие действия с представителями общественной организации